在小鼠中发现与脓毒症死亡相关的基因

脓毒症是一种危及生命的疾病,当身体对感染的免疫反应失去控制时就会发生。血液中的细菌会触发免疫细胞释放一种叫做细胞因子的强大分子来快速激活身体的防御系统。有时反应过度,产生一种所谓的“细胞因子风暴”,让人发烧或感到寒冷、迷失方向和疼痛。在严重的情况下,它可以导致多器官衰竭和死亡。

现在,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了帮助细胞在细胞因子的作用下存活的基因。这些基因参与细胞废物的处理,这一过程被称为自噬。研究显示,缺乏关键自噬基因的小鼠更有可能死于败血症。这一发现增加了增强自噬的可能性,可能导致对这种致命疾病的治疗。

“当我们发现病人有败血症的迹象时,我们会给他们开抗生素和液体,但我们缺乏保护病人免受细胞因子风暴直接影响的疗法,”第一作者Anthony Orvedahl医学博士说,他是一名儿科传染病讲师。“我们的研究表明,如果我们能够调节细胞的自噬水平,我们或许能够提高细胞的存活率和对细胞因子风暴的抵抗力,这最终可能有助于人们在败血症中存活下来。”

这项研究发表在7月22日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)网络版上。

脓毒症是一种医疗紧急情况,即使得到及时的医疗护理,仍有15%的人不能存活,而许多幸存者会经历长期的并发症。Orvedahl——连同同事包括资深作者赫伯特“跳过”处女,第四,医学博士,博士,现在在梵尔生物技术,和加里·a·西尔弗曼合著者,医学博士,博士,哈丽雅特·b·Spoehrer教授、儿科,出发去寻找什么保护细胞免受细胞激素风暴期间死亡。

研究人员观察了干扰素伽马的影响。干扰素是一种细胞因子,能激活免疫细胞杀死细菌的能力,但也能引发细胞死亡。在用干扰素伽玛治疗免疫细胞之前,通过系统地在培养皿中一次灭活一个基因,研究人员发现,细胞需要一组完整的自噬基因才能在这种强效细胞因子的作用下存活下来。进一步的实验表明,另一种细胞因子,称为肿瘤坏死因子,在这个系统中也是加速细胞死亡的关键。

“自噬就像打扫房子,清除细胞内的所有垃圾,”Orvedahl说。“如果不需要的东西通过这个回收系统的缺陷开始累积,就像一个火药桶在等待火花。我们还不知道具体涉及的物质,但我们认为,当细胞遇到这些炎症细胞因子时,某种物质会积聚起来,使细胞更容易死亡。”

自噬对细胞存活的重要性表明,在细胞因子风暴中,自噬过程可能对动物和人类的生存也至关重要。为了找到答案,研究人员研究了四种转基因小鼠,它们的免疫细胞中缺少四种自噬基因中的一种,以及拥有完整自噬基因的小鼠。他们给老鼠注射了肿瘤坏死因子,这被认为是驱动人类细胞因子风暴的原因。由于缺乏重要的自噬基因,自噬系统受损的小鼠患病速度更快,更有可能死亡。

增强或阻止自噬的化合物已经被专注于癌症、心血管疾病和其他疾病的研究人员所研究。抑制自噬的治疗可能增加败血症的风险,Orvedahl说。此外,他警告说,在医生评估促进自噬是否是治疗脓毒症的可行策略之前,还需要进行更多的研究。

“我们不能确定自噬激活是否具有保护作用,”Orvedahl说。“我们刚刚证明,如果老鼠缺乏自噬,它们的病情就会加重,死亡的可能性也更大。但我们认为,更好地理解这些过程可以为开发更有效的治疗脓毒症的方法带来有吸引力的目标。”


奥维达尔A,麦卡拉斯特先生,桑松A,顿拉普BF,德赛C,王伊特,Balce博士,卢克CJ,李s,果园RC, Artyomov MN,韩德利SA, Doench JG,西尔弗曼GA, Virgin HW。在骨髓细胞自噬基因抵消IFNγ-induced TNF-mediated细胞死亡和致命TNF-induced冲击。美国国家科学院院刊。2019年7月22日。DOI: 10.1073 / pnas.1822157116
该研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,资助编号为T32AI106688、K99-DK116666、R01DK104946、R01DK114047和U19AI109725;儿童传染病学会-圣犹大儿童研究医院基础研究奖学金计划。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教职员工也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣托马斯医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。

最初由医学院出版

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://source.wustl.edu/2019/07/genes-linked-to-death-from-sepsis-idd-in-mice/

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