增强免疫的化合物使免疫治疗对胰腺癌有效

胰腺癌的治疗尤其具有挑战性——只有8%的患者在确诊后的五年内还活着。化疗和放疗的益处有限,甚至免疫疗法——通过激活身体的免疫系统来攻击癌细胞,从而彻底改变了对其他癌症的治疗——在很大程度上也是无效的,因为胰腺肿瘤有办法抑制免疫攻击。

现在,圣路易斯华盛顿大学医学院和芝加哥拉什大学的研究人员发现了一种化合物,可以促进对这种致命癌症的免疫攻击。单独使用,这种化合物可以降低小鼠胰腺肿瘤的生长和转移。但当与免疫疗法联合使用时,这种化合物显著缩小了肿瘤,并显著提高了动物的存活率。

这项研究结果发表在7月3日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。研究表明,这种增强免疫力的化合物可能会使具有耐药性的胰腺癌容易受到免疫疗法的影响,并改善这种毁灭性疾病患者的治疗选择。

DeNardo

“胰腺癌是一种高度致命的疾病,我们迫切需要新的治疗方法,”华盛顿大学医学院(Washington University School of medicine)医学、病理学和免疫学副教授、联合高级作者戴维·德纳尔多(David DeNardo)说。“在动物研究中,这种小分子导致了非常显著的改善,甚至在某些情况下是有疗效的。我们希望这种方法能够帮助胰腺癌患者。”

从理论上讲,胰腺癌的免疫疗法似乎是个好主意。这项技术的工作原理是释放一种被称为T细胞的特殊免疫细胞的制动器,使它们能够攻击癌症。过去,在实验室工作的研究人员发现,他们可以释放刹车并刺激T细胞杀死胰腺癌细胞。但当医生试图用免疫疗法治疗胰腺癌时,只有不到5%的患者病情有所好转。

胰腺癌免疫疗法的失败一直困扰着科学家。但是T细胞并不是对癌症免疫攻击的唯一参与者。髓细胞是另一种存在于肿瘤及其周围的免疫细胞,它可以抑制或增强免疫反应。它们通过释放影响肿瘤吸收多少T细胞的免疫分子,以及T细胞是否出现在被激活并准备杀死的肿瘤上,或被抑制并倾向于忽略肿瘤细胞,从而改变了竞争环境。在胰腺肿瘤中,髓细胞通常抑制其他免疫细胞,破坏免疫治疗的效果。

DeNardo是拉什大学的维尼特·古普塔(Vineet Gupta)的合著者,他和同事们意识到,释放T细胞的刹车可能不足以治疗胰腺癌。释放免疫疗法的力量可能还需要将髓细胞的平衡转移到那些激活T细胞攻击的细胞上。

研究人员发现了一种名为ADH-503的化合物,它会干扰髓细胞的迁移。正常情况下,胰腺肿瘤充满了抑制免疫反应的髓样细胞。当研究人员把这种化合物给患有胰腺癌的小鼠时,肿瘤内和附近的髓细胞数量减少了,而剩下的髓细胞是那种促进而不是抑制免疫反应的细胞。这种环境转化为肿瘤中大量的抗癌T细胞,显著减缓肿瘤生长,延长生存时间。

Panni

然后,研究人员——包括第一作者Roheena Panni,医学博士,居民在华盛顿大学普通外科和barnes – jewish医院做的,和作者威廉·霍金斯,MD, Neidorff家人和罗伯特·c·小贩华盛顿大学医学院外科教授,研究创造这个环境是否能使胰腺肿瘤容易标准免疫疗法。首先,他们用一种所谓的PD-1抑制剂来治疗老鼠,这是一种用于治疗其他类型癌症的标准免疫疗法。不出所料,他们没有看到任何效果。但当研究人员将免疫疗法与ADH-503联合使用时,肿瘤缩小了,小鼠存活的时间明显延长。在一些实验中,所有的肿瘤在治疗后一个月内都消失了,当研究人员停止监测它们时,所有的老鼠都存活了四个月。相比之下,所有未经治疗的老鼠都在六周内死亡。

古普塔指出,虽然胰腺癌是美国癌症相关死亡的第三大主要原因,但只有大约3%的癌症免疫疗法临床试验针对胰腺癌。

古普塔说:“开启胰腺癌免疫疗法的希望需要一种新的方法。”“我们相信这些数据表明,靶向髓细胞可以帮助克服对免疫疗法的耐药性。”

研究人员说,通过改变髓细胞的平衡来增强抗肿瘤免疫活性的策略也提高了其他胰腺癌治疗的效果。接受化疗或放疗的小鼠在添加ADH-503治疗方案后都表现得更好。

“你不能在动物研究和人类之间做一对一的翻译,但这是非常令人鼓舞的,”德纳尔多说。“需要更多的研究来了解这种化合物对人体是否安全有效,这就是为什么Gossamer Bio, Inc.今年晚些时候在华盛顿大学和其他地点开始了对人体的第一阶段安全性研究。”


Panni RZ, Herndon JM, Zuo C, Hegde S, Hogg GD, Knolhoff BL, Breden MA, Li X, Krisnawan VE, Khan SQ, Schwarz JK, Rogers BE, Fields RC, Hawkins WG, Gupta V, DeNardo DG。CD11b的激动作用重组了先天免疫,使胰腺癌对免疫治疗敏感。科学转化医学。2019年7月3日。DOI: 10.1126 / scitranslmed.aau9240
本研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,资助号为T32 CA00962128;国家研究资源中心,资助号T32CA009621-28;美国国防部,批准号W81XWH-15 -1-0385;国家癌症研究所,资助编号P5 0CA1965 10 R01CA177670 R01CA203890和R01CA181745。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教职员工也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣托马斯医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。

最初由医学院出版

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://source.wustl.edu/2019/07/immune-boosting-compound-makes-immunotherapy-effective-against-pancreatic-cancer/

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