捐赠者干细胞的突变可能会给癌症患者带来问题

干细胞移植——也被称为骨髓移植——是一种常见的血癌治疗方法,如急性髓系白血病(AML)。这样的治疗可以治愈血癌,但也可能导致危及生命的并发症,包括心脏问题和移植物抗宿主病。在移植物抗宿主病中,来自供体的新免疫细胞攻击患者的健康组织。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的一项新研究表明,健康捐赠者的干细胞中存在的极其罕见的有害基因突变——尽管不会给捐赠者带来健康问题——可能会传递给接受干细胞移植的癌症患者。1月15日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的这项研究表明,移植前的强化化疗和放疗,以及移植后的免疫抑制,让带有这些罕见突变的细胞有机会快速复制,这可能会给接受它们的患者带来健康问题。

这些担忧包括心脏损伤、移植物抗宿主病和可能的新白血病。

这项涉及AML患者及其干细胞供体样本的研究表明,这种罕见的、有害的突变存在于令人惊讶的年轻供体中,可能会给接受者带来问题,即使这种突变如此罕见,以至于通过典型的基因组测序技术无法在供体中检测到。这项研究为一项更大的研究打开了大门,这项研究将调查许多更健康的捐赠者身上的这些罕见突变,从而有可能找到方法,防止或减轻接受干细胞移植的患者身上的这种基因错误对健康的影响。

资深作者Todd E. Druley,医学博士,儿科学副教授说:“人们一直怀疑,供体干细胞中的基因错误可能会给癌症患者带来问题,但到目前为止,我们还没有一种方法来识别它们,因为它们太罕见了。”“这项研究引起了人们的担忧,即使是年轻、健康的献血者的血液干细胞也可能有有害的突变,这为我们需要进一步探索这些突变的潜在影响提供了强有力的证据。”

该研究的另一位作者、医学博士西玛·t·巴特(Sima T. Bhatt)补充道。路易斯儿童医院和华盛顿大学医学院:“移植医生倾向于寻找更年轻的捐赠者,因为我们认为这将导致更少的并发症。但我们现在看到的证据表明,即使是年轻和健康的捐赠者也可能发生突变,对我们的病人产生影响。如果我们想要找到改变它们的方法,我们需要了解这些后果是什么。”

这项研究分析了来自25名成年AML患者的骨髓,他们的样本被储存在华盛顿大学的一个储存库中。来自与患者无关的健康匹配捐赠者的样本也进行了测序。捐献者的样本由位于密尔沃基的国际血液和骨髓移植研究中心提供。

之所以选择这25名AML患者,是因为他们的样本分别在移植前、移植后30天、移植后100天和移植后1年4个不同时间存入银行。

德鲁利与人共同发明了一种叫做“错误纠正测序”的技术,用来识别传统基因组测序所遗漏的极为罕见的DNA突变。典型的下一代测序技术能够正确地识别每100个细胞中就有一个存在突变。这种新方法可以区分真正的突变和测序仪引入的错误,使研究人员能够找到极其罕见的真正突变——这种突变在1万个细胞中只存在1个。

健康捐赠者的年龄从20岁到58岁不等,平均年龄为26岁。研究人员对已知的80个与AML相关的基因进行了排序,并在25名捐赠者中找出了11名,即44%,身上至少有一种有害的基因突变。他们进一步表明,在供体样本中鉴定出的所有各种突变中,84%是潜在有害的,而供体中随后出现的有害突变中,100%是在受体中发现的。这些有害的突变也会持续一段时间,而且很多还会增加频率。这类数据表明,来自供体的有害突变,为它们所在的细胞带来了生存优势。

“我们没有预料到这么多年轻健康的捐赠者会有这种类型的突变,”Druley说。“我们也没有指望100%的有害突变会被植入受体。这是惊人的。”

据研究人员称,这项研究对干细胞移植的一些众所周知的副作用的起源提出了疑问。

“我们发现,随着时间的推移,来自供体的突变与慢性移植物抗宿主病的发展之间存在一种趋势,”该研究的第一作者、德鲁伊实验室的博士生王永兴(Wing Hing Wong,音译)说,“我们计划在一项更大的研究中更仔细地检验这一点。”

虽然这项研究的规模还不足以建立因果关系,但研究人员发现,在80个持续存在的基因中,有至少一个有害突变的病人中,有75%的人会发展成慢性移植物抗宿主病。在80个基因未发生突变的患者中,约有50%的人出现了这种情况。由于这项研究的规模很小,这种差异在统计学上并不显著,但它证明了这种联系应该更深入地研究。一般来说,接受干细胞移植的病人中有一半会发展成某种形式的移植物抗宿主病。

在捐赠者和癌症患者身上最常见的突变是与心脏病相关的基因。有这种基因突变的健康人,由于动脉中的斑块堆积,心脏病发作的风险更高。

“我们知道,心功能障碍是骨髓移植后的主要并发症,但它一直被归因于放疗或化疗的毒性,”Druley说。“它从未与造血细胞的突变有关。我们不能肯定地说,但我们有数据表明,我们应该更详细地研究这个问题。”

Bhatt补充说:“现在我们已经将这些突变与移植物抗宿主病和心血管疾病联系起来,我们计划进行一项更大的研究,希望能回答这个研究提出的一些问题。”


这项工作由国家卫生研究院(NIH)的国家癌症研究所(NCI)支持,资助号为R01CA211711;现代量子奖;白血病和淋巴瘤学会学者奖;埃里·赛斯·马修斯白血病基金会;还有凯茜的希望基金会。国际血液和骨髓移植研究中心由美国国立癌症研究所、美国国家心肺血液研究所(NHLBI)和美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的公共卫生服务赠款/合作协议支持,赠款编号为5U24CA076518;NHLBI和NCI的授权/合作协议,授权编号1U24HL138660;与卫生资源与服务管理局(HRSA/DHHS)签订的合同,编号HHSH250201700006C;海军研究办公室,拨款编号N00014-17-1-2388, N00014-17-1-2850和N00014-18-1-2045。UKRI未来领导人奖学金和剑桥克鲁克中心早期检测项目组长赠款也提供了支持。
华盛顿大学技术管理办公室已经为“来自下一代测序的超罕见变异检测”申请了专利,该专利已被Canopy Biosciences授权为RareSeq。德鲁伊是这项专利的共同发明人。冠层生物科学没有参与数据的产生。
Wong WH, Bhatt S, Trinkaus K, Pusic I, Elliott K, Mahajan N, Wan F, Switzer GE, DL, DiPersio J, Pulsipher MA, Shah NN, see J, Bystry A, Blundell JR, Shaw BE, Druley TE。罕见的、致病性的供体造血变异在非亲缘造血干细胞移植中的移植。科学转化医学。2020年1月15日。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教员也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣约瑟夫医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》评选的全美十大医学院中名列前茅。世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。

最初由医学院出版

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://source.wustl.edu/2020/01/mutations-in-donors-stem-cells-may-cause-problems-for-cancer-patients/

https://petbyus.com/21621/