治疗腹泻的常见原因更有希望

寄生虫隐孢子虫是世界范围内最常见的腹泻原因之一,导致数百万例和数万人死亡,其中大多数是儿童。医生可以用隐孢子虫治疗儿童的脱水,但与其他引起腹泻的原因不同,目前还没有杀死寄生虫的药物或预防感染的疫苗。

现在,位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员已经找到了如何在实验室中培育最常见的隐孢子虫的方法,这一技术进步将加快治疗这种致命感染的努力。

“这种寄生虫在100多年前就被发现了,科学家们一直无法在实验室里可靠地培育出这种寄生虫,这阻碍了我们对这种寄生虫的了解,也阻碍了我们对它的治疗。”大卫·西布利,艾伦·a·和伊迪丝·l·沃尔夫,分子微生物学杰出教授。“我们现在有一种方法来培育它,繁殖它,修改它的基因,并开始弄清楚它是如何在儿童中引起疾病的。这是筛选潜在药物和寻找新药物或疫苗靶点的第一步。”

研究结果发表在6月20日的《细胞宿主》杂志上的微生物。

在富裕国家,隐孢子虫因引起水源性腹泻而臭名昭著。这种寄生虫经历一个复杂的生命周期,包括一个被称为卵囊的阶段,在这个阶段,它变得耐寒,像孢子一样,很难用氯、漂白剂或其他常规卫生措施杀死。1993年,密尔沃基地区的40万人在一家净水厂发生故障后患上腹泻、胃痉挛和发烧,原因是该工厂允许隐孢子虫进入该市的供水系统。美国每年都报告有数十起规模较小的疫情,许多与游泳池和水上游乐场有关。

寄生虫引起的腹泻可以持续数周。虽然这对健康的人来说是痛苦的,但对营养不良的儿童和免疫系统受损的人来说却是致命的。

到目前为止,想要研究这种寄生虫的研究人员必须从受感染的小牛身上获得卵囊——隐孢子虫感染在商业养牛中是一个严重的问题——并在人类或小鼠细胞系中培养这种寄生虫。寄生虫不可避免地会在几天后死亡而没有经历完整的生命周期,所以研究人员将不得不从牛身上获得更多的卵囊来做更多的实验。

David Sibley与医学博士研究生Georgia Wilke讨论数据。西布利、威尔克和同事们在实验室中开发了一种培养肠道寄生虫隐孢子虫的技术。他们的技术有助于理解和治疗隐孢子虫引起的腹泻。(图:马特·米勒/医学院)

西布利和医学科学家培训项目的学生乔治亚·威尔克(Georgia Wilke)以及博士后研究员丽莎·芬克豪瑟-琼斯(Lisa Funkhouser-Jones)一起,怀疑问题出在传统上用来培养寄生虫的细胞株上。这些来自癌细胞的细胞系与正常健康的肠道非常不同,而正常健康的肠道是寄生虫通常的家。

为了创造一个更自然的环境,研究人员与Thaddeus S. Stappenbeck博士合作,他是柯南实验室和基因组医学教授,也是这篇论文的作者之一。Stappenbeck和他的同事们将肠干细胞培养成一个培养皿中的“小肠子”,这个培养皿包含了真实肠子的所有细胞类型和结构复杂性。

当研究人员将卵囊植入小肠子时,寄生虫就会大量繁殖。它们从卵囊中冒出来,经历了整个生命周期,产生了更多的卵囊。这是第一次,寄生虫复杂生命周期的每个阶段都可以在实验室中进行研究。研究人员还表明,他们可以用CRISPR/Cas9编辑寄生虫的基因,并进行基因杂交,使这些强大的生物学研究工具比以前更容易获得。

西布利说:“我们把这种寄生虫放在更自然的环境中,它很快乐,它生长、发育,并经历整个生命周期。”“这开启了长期关闭的可能性。目前只有一种fda批准的药物,而且对儿童无效。有潜在的候选药物,但我们之前无法对它们进行筛选,因为无论如何寄生虫都会死亡。如果寄生虫已经死亡,你怎么知道药物是否正在杀死它们呢?现在我们可以开始筛选药物,并开始询问是什么让这种寄生虫变得危险。”

隐孢子虫在其生活史的滋养体阶段,在体外附着于肠细胞上。医学院的研究人员已经找到了在培养皿中培养肠道寄生虫的方法,这将有助于理解和治疗肠道寄生虫。(图片:大卫Sibley)

这项技术只适用于C。隐孢子虫是引起腹泻的两种最常见的隐孢子虫之一。它的表亲C。人类在实验室中更难生长。parvum可以感染许多物种的年轻哺乳动物C。人类只会感染人类。

西布利说:“人猿和侏儒之间只有几十种基因不同,但不知何故,这足以让侏儒变得非常挑剔。”“到目前为止,它不会在老鼠或小牛身上生长,也不会在从老鼠干细胞中生长出来的小肠子里生长。开发与人类合作的系统是我实验室的一个重要目标。”

西布利警告说,这项技术虽然具有潜在的强大功能,但不会立即转化为更好的治疗或预防腹泻。

“这些事情需要时间,”西布利说。“还有很多基础研究需要做。但这一体系提供了一条重要的前进道路。我们现在可以用遗传学的方法来研究单个基因的作用,从而确定改进治疗的重要目标。”


Wilke G, funkhouseri – jones L, Wang Y, Ravindran S, Wang Q, Beatty WL, Baldridge MT, VanDussen KL, Shen B, Kuhlenschmidt MS, Kuhlenschmidt TB, Witola WH, Stappenbeck TS, Sibley LD.通过干细胞来源的肠上皮的完全体外发育,实现隐孢子虫的正向遗传学。细胞宿主,的微生物。2019年6月20日。DOI: 10.1016 / j.chom.2019.05.007
这项研究得到了Bill &的支持梅林达·盖茨基金会,赠款编号OPP1098828和OPP1139330;以及美国国立卫生研究院(NIH)的资助编号为AI1409557和AI007172。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教职员工也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣托马斯医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。

最初由医学院出版

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://source.wustl.edu/2019/06/treatment-for-common-cause-of-diarrhea-more-promising/

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