针对免疫细胞可能是治疗阿尔茨海默病的潜在方法

在阿尔茨海默病和其他一些神经退行性疾病患者的大脑中,可以发现一种叫做tau的杂乱的蛋白质团。在阿尔茨海默氏症中,这些缠结在脑部扫描发现组织损伤之前就会合并,人们开始变得健忘和困惑。

现在,一项新的研究发现,一种被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞——当tau蛋白缠结积聚时被激活——形成蛋白质团块和大脑损伤之间的关键联系。这项研究发表在10月10日的《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上。研究表明,消除这种细胞可以显著降低小鼠大脑中与氧化三联症有关的损伤,并表明抑制这种细胞可能会预防或延缓人类痴呆症的发作。

资深作者David Holtzman医学博士、Andrew B.和Gretchen P. Jones教授、神经内科主任说:“现在很多人都在尝试开发治疗老年痴呆症的新方法,因为我们现有的方法根本没有效果。”“如果我们能找到一种药物,专门在疾病的神经退行性变阶段的初期,就能使小胶质细胞失活,那绝对值得在人类身上进行评估。”

在正常情况下,tau有助于大脑神经元的正常、健康运作。不过,在一些人身上,它会聚集成神经退行性疾病的一个标志,如阿尔茨海默病(Alzheimer ‘s)和慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy,简称c病)。慢性创伤性脑病是一种进行性的大脑疾病,通常在足球运动员和拳击运动员中被诊断出来,这些人的头部不断受到打击。Holtzman和他的同事们之前已经证明,小胶质细胞限制了有害形式的tau蛋白的发展。但研究人员也怀疑小胶质细胞可能是一把双刃剑。在疾病的后期,一旦tau蛋白缠结形成,细胞攻击缠结的企图可能会伤害附近的神经元,导致神经退化。

为了了解小胶质细胞在陶氏综合症引起的神经退行性变中的作用,霍尔茨曼、第一作者、博士后杨石和他的同事研究了携带突变型人类tau蛋白的转基因老鼠,这种老鼠很容易聚集在一起。通常,这些老鼠在6个月大时开始出现tau蛋白缠结,9个月时出现神经损伤的迹象。

然后,研究人员将注意力转向载脂蛋白e基因。每个人都携带某种APOE,但是携带APOE4变体的人患老年痴呆症的风险是携带低风险变体的人的12倍。研究人员对小鼠进行了基因改造,使其携带人类APOE4变异基因或无APOE基因。Holtzman, Shi和他的同事之前已经证明APOE4可以增强tau对神经元的毒性作用。

从小鼠6个月大开始的3个月里,研究人员给一些小鼠喂食一种化合物,以消耗它们大脑中的小胶质细胞。另一组老鼠服用安慰剂作为对照。

老鼠的大脑与τ缠结和高风险的基因变异被严重萎缩和损害½9个月大的时候,只要小胶质细胞也存在。如果这种化合物消除了小胶质细胞,小鼠的大脑看起来基本上是正常和健康的,尽管有危险的APOE存在,但tau有害形式的证据较少。

此外,携带小胶质细胞和突变人类tau蛋白的小鼠,在没有载脂蛋白e的情况下,脑损伤也很小,受损tau蛋白缠结的迹象也较少。其他实验表明,小胶质细胞需要APOE激活。研究人员说,未被激活的小胶质细胞不会破坏脑组织或促进有害形式的tau的发展。

“小胶质细胞驱动神经退行性变,可能通过炎症引起的神经元死亡,”Shi说。“但即使是这样,如果你没有小胶质细胞,或者你有小胶质细胞,但它们不能被激活,有害的tau蛋白不会发展到晚期,你也不会受到神经损伤。”

研究结果表明,小胶质细胞是神经退行性过程的关键,也是预防阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病和其他神经退行性疾病认知能力下降的目标。Holtzman和Shi在这项研究中使用的化合物有副作用,这使它成为药物开发的一个糟糕的选择,但它可以为其他更小范围内针对小胶质细胞的化合物指明方向。

Holtzman说:“如果你能以某种特定的方式瞄准小胶质细胞,防止它们造成损害,我认为这将是一种非常重要的、战略性的、新颖的治疗方法。”


Shi Y, Manis M, Long J, Wang K, Sullivan PM, Remolina J, Hoyle R, Holtzman DM. Microglia驱动apoe依赖的神经退行性变在牵张病小鼠模型中。实验医学杂志。10日,2019年。DOI: 10.1084 / jem.20190980
本研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,资助编号为NS090934和AG047644;JPB基金会;以及阿尔茨海默氏症治疗基金。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教员也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣约瑟夫医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。

最初由医学院出版

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://source.wustl.edu/2019/10/targeting-immune-cells-may-be-potential-therapy-for-alzheimers/

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