阿尔茨海默氏症缺少联系,回答大脑衰退的提示

早在阿尔茨海默氏症出现症状的几年前,两种破坏性的蛋白质就已经在大脑中悄然聚集:β-淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白团首先积聚,但tau尤其有害。一旦tau蛋白缠结出现,脑组织就会死亡,引发混乱和记忆丧失,而这正是老年痴呆症的特征。

现在,位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现,这两种蛋白质之间的联系可能存在于大脑的免疫细胞中,这些细胞围绕着淀粉样蛋白团。他们报告说,如果免疫细胞衰退,淀粉样蛋白团块或斑块会伤害附近的神经元,并创造一个有毒的环境,加速tau蛋白缠结的形成和扩散。

这项研究结果发表在6月24日的《自然神经科学》杂志上。他们认为,增强这种被称为小胶质细胞的免疫细胞的活性,可以减缓或阻止tau蛋白缠结的增殖,并有可能延缓或预防老年痴呆症。

“我认为我们已经发现了人们长期以来一直在寻找的淀粉样蛋白和tau蛋白之间的潜在联系,”资深作者David Holtzman医学博士说,他是Andrew B.和Gretchen P. Jones教授,神经内科主任。“如果你能打破淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人之间的这种联系,你或许就能在人们出现思维和记忆问题之前阻止疾病的发展。”

虽然淀粉样斑块和tau蛋白缠结的形成被认为是阿尔茨海默病发展的关键步骤,但研究人员一直在努力确定两者之间的关系。淀粉样斑块本身不会导致痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样斑块,其中一些人的思维和以前一样敏锐。但是淀粉样斑块的存在似乎不可避免地导致tau蛋白缠结的形成,而tau蛋白缠结是阿尔茨海默症的罪魁祸首。直到现在,淀粉样蛋白是如何驱动tau蛋白病理的还不清楚。

Holtzman和他的同事们——包括第一作者Cheryl Leyns, Holtzman实验室的一名研究生,Maud Gratuze,一名博士后研究员,以及神经学助理教授Jason Ulrich博士的共同高级作者——怀疑小胶质细胞可能是其中的联系。一种名为TREM2的基因发生了罕见的突变,使人体内的小胶质细胞变得虚弱而无效,同时也使人患上老年痴呆症的风险增加了两到四倍。

作为研究的一部分,研究人员使用了易于形成淀粉样斑块的老鼠,并以各种方式修改了它们的TREM2基因,以影响它们的小胶质细胞的活性。结果是四组小鼠:两组小胶质细胞功能完全,因为它们携带人类或小鼠tre2基因的常见变异;两组小胶质细胞受损,携带高风险人类tre2基因变异,或完全不携带tre2基因副本。

然后,研究人员将从老年痴呆症患者身上收集的少量tau蛋白植入老鼠的大脑。人类tau蛋白触发小鼠tau蛋白结合成淀粉样斑块周围的缠结结构。

在小胶质细胞功能减弱的小鼠中,与功能小胶质细胞相比,在淀粉样斑块附近形成更多的tau缠结样结构。进一步的实验表明,小胶质细胞通常会在淀粉样斑块上形成一顶帽子,从而限制它们对附近神经元的毒性。当小胶质细胞不能正常工作时,神经元会承受更多的损伤,从而形成一种环境,促进tau蛋白缠结样损伤的形成。

淀粉样蛋白(洋红色)可见于淀粉样斑块中(蓝色),周围是被称为小胶质细胞(绿色)和tau蛋白(红色)的免疫细胞。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现,不稳定的小胶质细胞可能是淀粉样蛋白和tau蛋白之间的联系。这一发现可能为阿尔茨海默病的治疗提供一种新的方法。(图片:Cheryl Leyns和Maud Gratuze)

此外,研究人员还发现,与死于阿尔茨海默病但没有携带突变的人相比,死于阿尔茨海默病的人,死于阿尔茨海默病的人的淀粉样斑块附近有更多tau蛋白缠结样结构。

霍尔兹曼说:“尽管我们观察的是处于阿尔茨海默氏症末期的人的大脑,而不是像小鼠那样在发病初期,但我们看到了同样的变化:淀粉样斑块附近的tau蛋白增多。”“我推测,在具有TREM2突变的人群中,tau蛋白积累起来,然后传播得更快,这些患者会出现记忆力减退和思维更快的问题,因为他们最初的tau蛋白缠结更多。”

霍尔兹曼说,反过来也可能是正确的。激活小胶质细胞可能会减缓tau蛋白缠结的扩散,防止认知能力下降。通过激活TREM2来增强小胶质细胞活性的药物已经在研发中。用一种简单的血液测试就可以识别出淀粉样蛋白堆积的人,但目前还没有认知症状。对这些人来说,打破淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的药物可能有潜力阻止疾病的发展。


Leyns CEG, Gratuze M, Narasimhan S, Jain N, Koscal LJ, Jiang H, Manis M, Colonna M, Lee VMY, Ulrich JD, Holtzman DM. tre2功能阻碍tau在神经元斑块中的播散。自然神经科学。2019年6月24日。DOI: 10.1038 / s41593 – 019 – 0433 – 0
本研究由美国国家老龄化研究所(National Institute of Aging)资助,资助号为AG053976、AG059082、AG059176、AG026276、AG03991和AG05681;JPB基金会;捐赠人治疗基金会;以及阿尔茨海默氏症治疗基金。
华盛顿大学医学院的1500名教员也是巴尼斯犹太医院和圣路易斯儿童医院的医务人员。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位,在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作,医学院与BJC HealthCare建立了联系。
最初由医学院出版

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